國慶節后，關(guān)于中藥注冊相關(guān)的改革進(jìn)程明顯加速。“兩辦36條”剛剛提及經(jīng)典名方復方制劑要簡(jiǎn)化注冊，兩天后就出臺相關(guān)細節公開(kāi)征求意見(jiàn)。

　　10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，提到了要建立完善符合中藥特點(diǎn)的注冊管理制度和技術(shù)評價(jià)體系，處理好保持中藥傳統優(yōu)勢與現代藥品研發(fā)要求的關(guān)系。

　　值得注意的是，未來(lái)中藥注冊申請需提交上市價(jià)值和資源評估材料，突出以臨床價(jià)值為導向，促進(jìn)資源可持續利用。

　　其中，至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫典籍所記載的方劑即經(jīng)典名方類(lèi)中藥，因為將按照簡(jiǎn)化標準審評審批被認為是行業(yè)利好——是《中華人民共和國中醫藥法》第三十條“生產(chǎn)符合國家規定條件的來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，在申請藥品批準文號時(shí)，可以?xún)H提供非臨床安全性研究資料”政策落地的重要標志。

　　10月9日，CFDA公開(kāi)征求《中藥經(jīng)典名方復方制劑簡(jiǎn)化注冊審批管理規定(征求意見(jiàn)稿)》及申報資料要求(征求意見(jiàn)稿)意見(jiàn)。10月11日，又發(fā)布《中成藥規格表述技術(shù)指導原則(征求意見(jiàn)稿)》和《中藥資源評估技術(shù)指導原則》的征求意見(jiàn)，進(jìn)一步推進(jìn)中藥經(jīng)典名方復方制劑簡(jiǎn)化注冊審批的政策落地。

　　那么，在新的簡(jiǎn)化標準審評審批流程下，哪些方面與以往的中藥注冊申報不同?未來(lái)，哪些又是常被忽視卻需要重點(diǎn)關(guān)注的內容?

　　1、注重經(jīng)典也注重現代臨床應用情況

　　無(wú)論是中藥經(jīng)典名方復方制劑(簡(jiǎn)稱(chēng)“復方制劑”，下同)還是中藥經(jīng)典名方復方制劑標準煎液(簡(jiǎn)稱(chēng)“標準煎液”，下同)的申報資料要求，都沒(méi)有了“立題目的與依據”部分，而增加了“處方來(lái)源及歷史沿革”“方義衍變”和“臨床應用”等體現上市中藥歷史經(jīng)典和臨床價(jià)值的內容。

　　“處方來(lái)源”需要注明著(zhù)作及作者、頒布朝代或年代;提供原文記載的處方藥味組成、炮制方法和劑量，同時(shí)說(shuō)明處方中每一藥味的規范名稱(chēng);提供原文記載的功能主治、用法用量。對應的藥材需提供歷代本草文獻及出處(包括作者、出版年以及版本情況)，并提供全面反映處方歷史沿革的綜述資料。但是，目前行業(yè)里最關(guān)注的是：哪些文獻出處屬于CFDA認可的經(jīng)典著(zhù)作?目前暫未公布。

　　“方義衍變”則更重視中醫理論指導下對經(jīng)典名方主治病證的病因病機、治則治法的論述，特別是對處方的配伍原則(如君、臣、佐、使)及藥物組成之間相互關(guān)系的分析。需要申請人系統地梳理歷代方義及其相對應治則治法的衍變情況。

　　“臨床應用”部分除了要通過(guò)文獻綜述方式總結分析反映經(jīng)典名方的安全性、有效性，還要重點(diǎn)闡明其在當今臨床應用的價(jià)值，并對市場(chǎng)前景的預測加以論述。

　　因此，“處方來(lái)源及歷史沿革”“方義衍變”和“臨床應用”三部分結合起來(lái)，基本可以阻擋一些為了開(kāi)發(fā)經(jīng)典古方而開(kāi)發(fā)沒(méi)有任何市場(chǎng)價(jià)值的項目。此外，處方中不含配伍禁忌或藥品標準中標識有“劇毒”“大毒”“有毒”及現代毒理學(xué)證明有毒性的藥味，處方中藥味均有國家藥品標準，適用范圍不包括急癥、危重癥、傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群等要求，更是排除了不少經(jīng)典名方。

　　筆者認為，CFDA所提倡的經(jīng)典名方項目，應該具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：處方來(lái)源歷史悠久，且處方配伍一直隨著(zhù)時(shí)代變革發(fā)展;組方藥味是目前市場(chǎng)主流使用的藥材;具有現代臨床價(jià)值的經(jīng)典古方。

　　2、重視中藥資源可持續性發(fā)展

　　復方制劑和標準煎液的申報資料要求，都非常重視“本草考證與基原確定”和“資源評估”。對于“資源評估”，CFDA還出臺了《中藥資源評估指導原則》征求意見(jiàn)稿。

　　中成藥、中藥飲片和中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)，將要對未來(lái)5年內中藥資源的預計消耗量與預計可獲得量之間進(jìn)行比較，以及對中藥產(chǎn)品生產(chǎn)對中藥資源可持續利用可能造成的影響進(jìn)行科學(xué)評估。

　　上游領(lǐng)域的基原鑒定和藥材資源評估得到前所未有的重視。提倡使用固定基原，優(yōu)先選用道地藥材，這會(huì )促進(jìn)企業(yè)建立自己的GAP基地或(和)道地藥材產(chǎn)地建立戰略合作關(guān)系，以保證供貨。

　　此外，《中藥資源評估指導原則》征求意見(jiàn)稿還公布了“2015版《中國藥典》栽培中藥材名錄(植物、真菌類(lèi))”240種，分別來(lái)自234種基原植物(真菌)，未包括動(dòng)物藥。經(jīng)典古方的藥味全部都屬于這240種藥材的，更有可能獲批。

　　3、質(zhì)量評價(jià)要求建立質(zhì)量概貌

　　質(zhì)量評價(jià)方面，要求企業(yè)標準首先應符合國家藥品標準，包括《中國藥典》及原部頒中藥材標準。同時(shí)，還要建立不低于國家標準的企業(yè)標準。

　　CFDA首次提到開(kāi)展藥材基原、飲片炮制到“標準煎液”的質(zhì)量概貌研究，對藥材基原和飲片炮制也要求質(zhì)量評價(jià)，從出膏率、含量測定、指紋圖譜或特征圖譜等綜合考慮藥材-飲片-“標準煎液“的相關(guān)性，確定該藥材的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，據此建立相應的質(zhì)量評價(jià)指標和評價(jià)方法，確定科學(xué)合理的藥材質(zhì)量標準。

　　中藥質(zhì)量評價(jià)體系的建立，除了使用高相液相和氣相色譜法采集藥材、飲片與“標準煎液”的指紋圖譜或特征圖譜，還鼓勵進(jìn)行DNA條形碼檢測的探索性研究和應用。

　　4、非臨床安全性研究還是要提交

　　經(jīng)典名方制劑簡(jiǎn)化標準審評審批只是免了藥效研究及臨床試驗資料，而藥學(xué)及非臨床安全性研究資料還是需要提交的。

　　經(jīng)典名方雖然有著(zhù)長(cháng)期的臨床使用歷史，但一直缺乏系統的非臨床安全性研究。此前科技部“十二五”有關(guān)專(zhuān)項在非臨床安全性研究中，已發(fā)現個(gè)別經(jīng)典名方出現明顯安全性風(fēng)險，這也說(shuō)明經(jīng)典名方制劑有必要進(jìn)行非臨床安全性研究。此外，一些藥材存在多基原的現象，而不同基原的使用可能帶來(lái)不同的安全風(fēng)險。因此，從保證公眾安全用藥出發(fā)，CFDA規定每個(gè)經(jīng)典名方制劑申請人均需系統、深入地開(kāi)展非臨床安全性研究。

　　非臨床安全性試驗包括安全藥理學(xué)試驗、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌性試驗、制劑安全性試驗(刺激性、溶血性、過(guò)敏性試驗等)、其他毒性試驗。企業(yè)在完成質(zhì)量概貌研究后再進(jìn)行非臨床安全性試驗，預計至少需要花兩年時(shí)間。

　　小結>>>

　　經(jīng)典名方制劑簡(jiǎn)化標準審評審批雖然減免了臨床試驗，但增加了質(zhì)量概貌研究，需要企業(yè)完成藥材基原、飲片炮制、“標準煎液”的質(zhì)量評價(jià)，并建立藥材基原-飲片炮制-“標準煎液”的相關(guān)性模型，還要進(jìn)行非臨床安全性試驗。因此，企業(yè)在選定項目之后，預計需要用2～3年才能申報。這意味著(zhù)短期內相關(guān)項目的申報數量不會(huì )激增。

　　經(jīng)典名方的組方藥材要全部來(lái)源于《中藥資源評估指導原則》公布的“2015版《中國藥典》栽培中藥材名錄(植物、真菌類(lèi))”240種藥材。對于組方中君、臣位置的藥材，企業(yè)應優(yōu)先選擇過(guò)往的文獻研究比較充分，特別是藥材基原和飲片炮制已經(jīng)初步建立相關(guān)性的藥材。

　　中藥資源可持續發(fā)展、組方歷史悠久、隨著(zhù)時(shí)代變革發(fā)展依然受醫生青睞的具備現代臨床價(jià)值的經(jīng)典古方，才是CFDA所提倡的項目。因此，企業(yè)需要對經(jīng)典古方在當今臨床應用中的價(jià)值進(jìn)行調研，預測其市場(chǎng)前景。企業(yè)可適當參考日本銷(xiāo)售排名前列的經(jīng)典古方，或我國中醫院使用量最多的院內中藥制劑組方，作為立項參考依據。